ظهور لیپیدهای پیش التهابی قبل از شروع دیابت نوع 1 در مدل موش و کودکان

9 سپتامبر 2020- دیابت نوع 1 یاT1D ، یک بیماری خود ایمنی است که در آن سلولهای ایمنی بدن - به رهبری ماکروفاژهای التهابی - به سلولهای بتا در لوزالمعده (مسئول تولید انسولین) حمله کرده و آنها را از بین می برند.مدت هاست که محققان سعی کرده اند که سیگنال یا سیگنالهایی که سبب تحریک این حمله می شود، را کشف کنند. یکی از انواع سیگنالهایی که کمتر مورد مطالعه قرار گرفته است، چربی های التهابی هستند.

در مطالعه ای که درJCI Insight منتشر شده است، پرفسور Ramanadham و همکارانش در دانشگاه آلاباما در بیرمنگام، و سایر دانشگاه های آمریکا و یونان، یک نوع لیپید پیش التهابی را شناسایی کردند که قبل از ابتلا به T1D در یک مدل موش و در کودکان زیر 15 سال که در معرض خطرT1D هستند، ظاهر می شود. این کشف می تواند به شناسایی اهداف درمانی لیپیدی برای جلوگیری ازT1D کمک کند.

آنزیم های فسفولیپازA2 ، یا PLA2 می توانند یک اسید چرب را از گلیسروفسفولیپیدها آزاد کنند. وقتی این اسید چرب آزاد شده " اسید آراشیدونیک" باشد، می تواند توسط چندین گروه آنزیمی دیگر متابولیزه شده و لیپیدهای اکسید شده با فعالیت زیستی، از جمله برخی از "ایکوزانوئیدهای التهابی قوی" را تولید کند.

یکی از آنزیم های فسفولیپاز A2، "فسفولیپازA2 مستقل از کلسیم" است که به عنوان iPLA2-beta  شناخته می شود و فعال سازی آن منجر به نتایج ضعیف در دیابت آزمایشگاهی و بالینی شده است.

پرفسور Ramanadham و سایر محققان نشان داده اند کهiPLA2-beta ، در مرگ برنامه ریزی شده سلولی یا آپوپتوز سلولهای بتا، تعدیل پلاریزیشن التهابی ماکروفاژها و تقویت پاسخ های ایمنی سلول T شرکت دارد.

پرفسورRamanadham ، استاد گروه بیولوژی سلولی، رشد و بیولوژی یکپارچه و دانشمند ارشد مرکز دیابت جامع UAB، گفت: با توجه به این مشاهدات، ما از لیپیدومیکس استفاده کردیم تا اطلاعات بیشتری از لیپیدوم مرتبط با توسعهخود به خودی T1D در موشهای دیابتی غیر چاق مستعد T1D یا موشهایNOD  و در انسانهایی که در معرض خطر ابتلا بهT1D هستند، بدست آوریم.

در موش های NOD مونث، یک مهار کننده ی خاص توانست اهمیت iPLA2-beta را در توسعه یT1D  نشان دهد. حدود 80 تا 90 درصد موش های NOD در سن 25 تا 30 هفتگی به دیابت T1Dمبتلا می شوند. اما هنگامیکه دانشمندان ترکیب  FKGK18 کهiPLA2-beta  را مهار می کند، به این موش ها از روز دهم زندگی دادند، فقط 10 تا 15 درصد از موش هایNOD به دیابت مبتلا شدند. اما زمانی که درمان با این مهار کننده بعداً، در چهار یا هشت هفتگی آغاز شد، به ترتیب حدود 60 یا 80 درصد موش ها به دیابت مبتلا شدند.

به دلیل این تأثیر آشکار زمانی، ناشی از لیپیدهای مشتق شده از iPLA2-beta در ایجادT1D ، محققان به بررسی پروفایل های لیپیدی ماکروفاژها به عنوان یک آغازگر شناخته شده برای پاسخ ایمنی منجر بهدیابت نوع 1 در موش های NOD و موش های C57،- یک سویه ی کنترل که به دیابت نوع 1 مبتلا نمی شود-، پرداختند. ماکروفاژهای صفاقی جدا شده از موش هایNOD ، یک پروفایل لیپیدی شدیدا پیش التهابی در طی مرحله ی پیش دیابت و همچنین سطح بالاتری ازmRNA iPLA2-beta ، را نشان دادند.

سپس محققان نشان دادند که مهار زودهنگامiPLA2-beta ، توسط FKGK18 یا کاهش ژنتیکیiPLA2-beta  در یک لاین از موشهایNOD که فقط یک نسخه از ژن iPLA2-beta را داشتند، منجر به: 1) کاهش تولید لیپیدهای پیش التهابی منتخب توسط ماکروفاژها ، 2) ارتقا فنوتیپ ضد التهابی ماکروفاژها و 3) کاهش بروز دیابت نوع 1 می شود.

علاوه بر این، محققان نشان دادند که تغییرات چربی پیش التهابی در ماکروفاژهایNOD ، در پلاسمای خون موش های NOD در مرحله پیش دیابتی و در شروع T1D منعکس شده است، و مهمتر از همه، آنها امضایی مشابه با لیپیدهای پیش التهابی را در پلاسمای خون کودکان پسر و دختر در سنین 9 تا 15 سال که در معرض خطر ابتلا بهT1D بودند، پیدا کردند.

پرفسورRamanadham ، گفت: این یافته ها نشان می دهد كه لیپیدهای مشتق شده ازiPLA2 ، در شروعT1D ، نقش دارند. ما لیپیدهای منتخبی را شناسایی کردیم كه می توانند توسط داروها هدف قرار گیرند و  در كنار آنتی بادی ها، به عنوان نشانگرهای زیستی پیش از ابتلا به T1D شناسایی و اندازه گیری شوند.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2020-09-pro-inflammatory-lipids-diabetes-onset-mouse.html